Úvod

Poruchy metabolismu lipoproteinů, známé také jako dyslipidémie, jsou stavy charakterizované abnormálními hladinami lipidů (tuků) v krvi. Lipidy, jako cholesterol a triglyceridy, jsou nezbytné pro správné fungování organismu, ale jejich nadměrné nebo nedostatečné množství může vést k závažným zdravotním komplikacím, zejména kardiovaskulárním onemocněním. Lipoproteiny jsou komplexy lipidů a proteinů, které transportují cholesterol, triglyceridy a vitamíny rozpustné v tucích v tělních tekutinách. Pochopení metabolismu lipoproteinů, jejich klasifikace a příčin dyslipidémie je zásadní pro účinnou diagnostiku a léčbu.

Klasifikace a složení lipoproteinů

Lipoproteiny jsou makromolekulární komplexy složené z lipidů a proteinů, které transportují špatně rozpustné lipidy tělními tekutinami (plazma, intersticiální tekutina, lymfa) mezi cílovými tkáněmi. Jsou tvořeny hydrofobním jádrem (TG, estery CH), obklopeným obalem z apolipoproteinů a hydrofilních lipidů (neesterifikovaný CH, fosfolipidy). Plazmatické lipoproteiny se dělí do pěti hlavních tříd na základě hustoty:

• Chylomikrony: Transportují triacylglyceroly (TG) ze střeva do periferních tkání a jater.
• VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě): Transportují TG z jater do periferních tkání.
• IDL (lipoproteiny o střední hustotě): Vznikají katabolismem VLDL a mohou být buď vychytány játry, nebo přeměněny na LDL.
• LDL (lipoproteiny o nízké hustotě): Hlavní nositelé cholesterolu v plazmě, transportují cholesterol do buněk.
• HDL (lipoproteiny o vysoké hustotě): Podílejí se na reverzním transportu cholesterolu z periferních tkání do jater.

Apolipoproteiny (apo) jsou proteinové složky lipoproteinů, které hrají klíčovou roli ve struktuře, metabolismu a funkci lipoproteinů. Mezi hlavní apolipoproteiny patří:

• ApoB-48: Nachází se v chylomikronech, syntetizován ve střevě.
• ApoB-100: Nachází se ve VLDL, IDL a LDL, syntetizován v játrech, ligand pro LDL receptor.
• ApoA-I: Hlavní protein HDL, syntetizován ve střevě a játrech, aktivátor LCAT.
• ApoC-II: Aktivátor lipoproteinové lipázy (LPL).
• ApoE: Ligand pro LDL receptor a pro LRP, nachází se v chylomikronech, VLDL a HDL.

Metabolismus lipoproteinů

Metabolismus lipoproteinů zahrnuje exogenní a endogenní dráhy.

Exogenní dráha:

1. Trávení tuků v potravě a absorpce cholesterolu (CH), mastných kyselin (MK) a vitamínů rozpustných v tucích ve střevě.
2. Esterifikace CH a retinolu. MK s dlouhým řetězcem (LCFA) jsou inkorporovány do TG a spolu s apoB-48, CH, fosfolipidy a výše zmíněnými estery dávají vznik nascentním chylomikronům.
3. Chylomikrony jsou secernovány do lymfy a odchází do krve, kde interagují s periferními tkáněmi.
4. Lipoproteinová lipáza (LPL) hydrolyzuje TG v chylomikronech, uvolněné MK jsou vychytávány adipocyty nebo myocyty. ApoC-II je kofaktor reakce s LPL.
5. Po uvolnění MK dochází ke zmenšení chylomikronů a vzniku chylomikronových remnant, které jsou vychytávány játry.

Endogenní dráha:

1. VLDL jsou syntetizovány v játrech z TG, esterů CH, fosfolipidů, vitaminu E a apoB-100. TG z jater + CH estery + fosfolipidy + vitamin E + apoB-100 za účasti MTP dávají vznik nascentním VLDL.
2. VLDL přijímají apoE a apoC z HDL.
3. TG z VLDL jsou hydrolyzovány LPL za vzniku VLDL remnant (IDL).
4. Polovina IDL je vychytávána játry, zbytek je modifikován na LDL.
5. LDL jsou vychytávány játry a periferními tkáněmi pomocí LDL receptoru.

Metabolismus HDL:

1. Nascentní částice HDL jsou syntetizovány v játrech a střevě, apoA-I shromažďuje fosfolipidy a neesterifikovaný CH pomocí effluxu zajištěného membránovým proteinem ABCA1.
2. Vznikají diskoidní HDL částice, které vážou další neesterifikovaný CH z buněk nebo ostatních lipoproteinů. Tento cholesterol je následně esterifikován pomocí plazmatického enzymu LCAT.
3. HDL-CH je transportován do jater:
   • Nepřímo pomocí CETP (cholesterylester transfer protein), který umožňuje směnu esterů CH za TG mezi HDL částicemi a lipoproteiny obsahujícími apo-B a zde odstraněn z cirkulace endocytózou pomocí LDL receptorů.
   • Přímo v játrech cestou povrchového receptoru hepatocytů SR-B1 (scavenger receptor class B1).
4. HDL částice poté v plazmě prodělávají rozsáhlou remodelaci spojenou se zvýšením obsahu fosfolipidů a TG.

Příčiny a typy poruch metabolismu lipoproteinů (dyslipidémie)

Dyslipidémie mohou být primární (genetické) nebo sekundární (získané). Na jejich vzniku se většinou podílí genetické predispozice (často polygenní) spolu s faktory prostředí (životní styl, léky, zdravotní stav).

Čtěte také: Poruchy metabolismu lipoproteinů: Komplexní průvodce

Primární dyslipidémie:

• Familiární hypercholesterolémie (FH): Autosomálně dominantní onemocnění způsobené mutací genu pro LDL receptor (LDLR), APOB nebo PCSK9. Heterozygoti mají hladinu LDL cholesterolu 5 - 10 mmol/l, homozygoti 10 až > 25 mmol/l.
• Familiární kombinovaná hyperlipidémie (FCHL): Autosomálně dominantní onemocnění charakterizované nadprodukcí VLDL játry. Projevuje se zvýšením LDL nebo VLDL (tedy i TG) nebo obojí.
• Familiární hypertriacylglycerolémie (FHTG): Autosomálně dominantní onemocnění charakterizované zvýšením VLDL a tedy i mírným nebo větším zvýšením koncentrace triacylglycerolů.
• Familiární dysbetalipoproteinémie (FDBL): Většinou AR dědičná porucha vazby apoE (nejčastěji apoE2) na své receptory. Dochází k akumulaci chylomikronových remnant, VLDL remnant i IDL v plazmě a díky tomu i smíšené dyslipidémie (hyperCH i hyperTG).
• Abetalipoproteinémie: Vzácná AR dědičná mutace genu kódujícího microsomal TG transfer protein (MTP), který zajišťuje transport lipidů do chylomikronů a VLDL.
• Deficit lipoproteinové lipázy (LPL) nebo apoC-II: Vzácné autosomálně recesívní onemocnění, které se manifestuje v dětství nebo v graviditě. Dochází k hromadění VLDL a chylomikronů.
• Sitosterolémie: Vzácné AR dědičná mutace ATP-binding casette proteinu ABCG5 a ABCG8, který funguje jako transportér sterolů.

Sekundární dyslipidémie:

• Obezita a inzulínová rezistence: Zvýšené množství tukové hmoty vede ke zvýšení FFA transportovaných do jater, dále inzulinová rezistence s hyperinzulinémií zvyšují jejich jaterní syntézu s reesterifikací na TGa zvýšením produkce VLDL v játrech.
• Diabetes mellitus: Zhoršuje lipidový profil, zejména zvyšuje hladinu TG a snižuje HDL cholesterol.
• Hypotyreoidismus: Vede k porušení funkce LDL receptorů.
• Nefrotický syndrom: Příčina zvýšení VLDL není plně objasněna, souvisí pravděpodobně s hypoalbuminémií a následnou proteosyntézou.
• Chronická renální insuficience: Pacienti s chronickým postižením ledvin mají lehké ↑ TG i LDL cholesterolu díky prodloužení clearance VLDL.
• Jaterní choroby: Hepatopatie (hepatitidy, léky, alkohol) vedou ke zvýšení hladiny VLDL a triglyceridů. Cholestáza je spojena s výraznou hypercholesterolémií.
• Alkohol: Pravidelná konzumace alkoholu → inhibice jaterní oxidace FFA → stimulace jaterní syntézy TG → VLDL.
• Léky: Některé léky (např. kortikosteroidy, thiazidová diuretika, beta-blokátory) mohou ovlivnit lipidový profil.

Příznaky a diagnostika

Většina poruch metabolismu lipoproteinů probíhá asymptomaticky, dokud nedojde ke komplikacím, jako je ateroskleróza a kardiovaskulární onemocnění. Mezi možné příznaky patří:

• Xantomy: Depozita lipidů v kůži a šlachách. Eruptivní xantomy (malé, žlutobílé papuly na zádech, hýždích a extenzorových plochách končetin), tuberoeruptivní xantomy (shluky malých xantomů na loktech, kolenech a hýždích) a palmární xantomy (žlutooranžové zbarvení palmárních a zápěstních rýh).
• Xantelesmata: Depozita lipidů v očních víčkách.
• Arcus cornealis: Bílý nebo šedý prstenec kolem rohovky.
• Předčasná kardiovaskulární onemocnění: Infarkt myokardu, cévní mozková příhoda.

Diagnostika dyslipidémie zahrnuje:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření: Zjištění rodinné anamnézy kardiovaskulárních onemocnění a dyslipidémie, přítomnost xantomů a xantelesmat.
• Laboratorní vyšetření:
  • Lipidový panel: Stanovení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridů.
  • Apolipoproteiny: Stanovení apoB, apoA-I.
  • Lipoprotein (a) [Lp(a)]: Stanovení hladiny Lp(a), což je lipoprotein spojený se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění.
  • Enzymatické vyšetření LPL: Při podezření na deficit LPL.
  • Genetické testování: U pacientů s podezřením na genetickou formu dyslipidémie.

Léčba

Cílem léčby dyslipidémie je snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění. Léčba zahrnuje režimová opatření a farmakoterapii.

Režimová opatření:

• Dieta: Snížení příjmu nasycených tuků, trans-mastných kyselin a cholesterolu. Zvýšení příjmu vlákniny, ovoce a zeleniny. Omezení příjmu alkoholu.
• Fyzická aktivita: Pravidelná fyzická aktivita pomáhá snižovat LDL cholesterol a zvyšovat HDL cholesterol.
• Redukce hmotnosti: U obézních pacientů je snížení hmotnosti důležité pro zlepšení lipidového profilu.
• Zanechání kouření: Kouření zhoršuje lipidový profil a zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění.

Farmakoterapie:

• Statiny: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, snižují produkci cholesterolu v játrech. Jsou lékem první volby pro snížení LDL cholesterolu.
• Ezetimib: Inhibitor absorpce cholesterolu ve střevě. Používá se v kombinaci se statiny nebo samostatně, pokud statiny nejsou tolerovány.
• Fibráty: Aktivátory PPARα, snižují hladinu triglyceridů a zvyšují HDL cholesterol.
• Inhibitory PCSK9: Monoklonální protilátky, které inhibují PCSK9, protein, který snižuje počet LDL receptorů v játrech. Používají se u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění, u kterých statiny nejsou dostatečně účinné.
• Pryskyřice (cholestyramin): Váží žlučové kyseliny ve střevě, což vede ke snížení cholesterolu. U dětí nad 6 let podáváme cholestyramin (pryskyřice) - dávka nezávisí na věku ale na stupni cholesterolémie, je dobře tolerován i při vysokých dávkách. Může vyvolat zácpu, někdy deficity vit.

U pacientů s familiární hypercholesterolémií je často nutná kombinovaná léčba statiny, ezetimibem a inhibitory PCSK9 k dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu. U homozygotů FH s absencí LDL receptorů nemají léčebnou odpověď na statiny, PCSK9 inhibitory nebo inclisiran (malé interferující RNA, které inhibují PCSK9), u pacientů s jejich částečnou expresí je alespoň částečnou odpověď na terapii.

Čtěte také: Komplexní pohled na poruchy metabolismu tuků

Čtěte také: Léčba poruch metabolismu tuků