Lipoproteiny hrají klíčovou roli v transportu lipidů, včetně cholesterolu, triglyceridů a vitamínů rozpustných v tucích, v celém těle. Poruchy metabolismu lipoproteinů, známé jako dyslipidémie, mohou vést k závažným zdravotním komplikacím, zejména kardiovaskulárním onemocněním.

Klasifikace lipoproteinů

Lipoproteiny jsou velké makromolekulární komplexy složené z lipidů a proteinů, které transportují špatně rozpustné lipidy tělními tekutinami (plazma, intersticiální tekutina, lymfa) mezi cílovými tkáněmi. Jsou tvořeny hydrofobním jádrem (TG, estery CH), obklopeným obalem z apolipoproteinů a hydrofilních lipidů (neesterifikovaný CH, fosfolipidy). Plazmatické lipoproteiny jsou rozděleny na základě jejich hustoty do pěti hlavních tříd:

• Chylomikrony: Transportují triacylglyceroly (TG) ze střeva do periferních tkání a jater.
• VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě): Transportují TG z jater do periferních tkání.
• IDL (lipoproteiny o střední hustotě): Vznikají z VLDL a jsou prekurzorem LDL.
• LDL (lipoproteiny o nízké hustotě): Hlavní nositel cholesterolu v plazmě, transportuje cholesterol do buněk.
• HDL (lipoproteiny o vysoké hustotě): Podílejí se na reverzním transportu cholesterolu z periferních tkání do jater.

Velikost a hustota jednotlivých lipoproteinů se liší, což ovlivňuje jejich funkci a metabolismus. ApoB jsou velké apolipoproteiny, které se dále dělí na apoB-48 (tvořené střevem, obsažené v chylomikronech) a apoB-100 (tvořené játry, obsažené ve VLDL, IDL, LDL). ApoA-I jsou obsažené ve všech HDL, tvořené střevy a játry. ApoA-II jsou přítomny na cca 2/3 HDL částic.

Transport lipidů lipoproteiny

Lipidy jsou transportovány ze střeva do periferních tkání a jater pomocí chylomikronů (exogenní metabolická cesta) a z jater do periferie pomocí VLDL (endogenní metabolická cesta).

Exogenní metabolická cesta

1. Hydrolýza TG z potravy lipázami uvnitř lumen střeva, následně absorpce CH, mastných kyselin (MK) a vitamínů rozpustných v tucích v proximální části tenkého střeva.
2. Esterifikace CH a retinolu na cholesteryl a retinyl estery. Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (LCFA, > 12 C) jsou inkorporovány do triglyceridů a spolu s apoB-48, CH, fosfolipidy a výše zmíněnými estery dávají vzniknout nascentním chylomikronům, které jsou secernovány do lymfy a cestou ductus thoracicus odchází do krve, kde intenzivně interagují s periferními tkáněmi předtím, než dosáhnou jater.
3. Lipoproteinová lipáza (LPL) je enzym uchycený GPI (glykosylfosfatydilinositolovou) kotvou na proteinu GPIHBP1, nacházející se na povrchu endotelu tukové tkáně, kosterního svalstva a srdce. Jakmile se TG vázaný na chylomikron setká s LPL, dochází ke štěpení a uvolnění mastných kyselin (kofaktorem reakce s LPL je apoC-II), které jsou vychytávány adipocyty nebo myocyty a oxidovány za vzniku energie nebo reesterifikovány a uloženy ve formě TG. Některé uvolněné MK se vážou na albumin a jsou transportovány do ostatních tkání (zejména jater).
4. Po uvolnění MK dochází k výraznému zmenšení velikosti chylomikronů, hydrofobní jádro je hydrolyzováno (CH, fosfolipidy a apolipoproteiny jsou transportovány do HDL) se vznikem chylomikronových remnant.
5. Chylomikronové remnant jsou vychytávány játry pomocí receptorů pro apoE.

Endogenní metabolická cesta

1. VLDL jsou podobné chylomikronům, ale místo apoB-48 obsahují apoB-100 a mají nižší poměr TG : CH. Jejich TG vznikají zejména esterifikací LCFA v játrech. TG z jater + CH estery + fosfolipidy + vitamin E + apoB-100 za účasti MTP (microsomal triglyceride transfer protein) dávají vznik nascentním VLDL.
2. Po uvolnění do plazmy VLDL přijímají více kopií apoE a apoC transferem z HDL.
3. TG z VLDL jsou hydrolyzovány LPL (podobně jako chylomikrony, zejména ve svalech, srdci a tukové tkáni) se vznikem VLDL remnant, které se po odpojení od LPL označují jako IDL (poměr TG a CH ≈ 1).
4. V játrech dochází k vazbě LDL receptoru na apoE a endocytóze cca poloviny IDL. Zbytek IDL je modifikován (hydrolýza fosfolipidů i TG a odstranění všech apolipoproteinů mimo apoB-100) za pomocí jaterní lipázy (HL) za vzniku LDL. Z cirkulace je odstraněno cca 70 % LDL játry.
5. Lp(a) jsou lipoproteiny ve svém složení (proteiny a lipidy) podobné LDL, obsahují ale navíc apo(a), který je syntetizován i eliminován v játrech a na apo-B100 je vázán disulfidovou (-S-S-) vazbou.

Metabolismus HDL

1. Nascentní částice HDL jsou syntetizovány v játrech a střevu, kdy nově vytvořený apoA-I rychle shromažďuje fosfolipidy a neesterifikovaný CH z místa svého vzniku (játra, střevo) pomocí effluxu zajištěného membránovým proteinem ABCA1 (ATP-binding cassette protein A1).
2. Tímto dochází ke vzniku diskoidních HDL částic, které vážou další neesterifikovaný CH z buněk nebo ostatních lipoproteinů. Tento cholesterol je následně esterifikován pomocí plazmatického enzymu LCAT (lecitincholesterolacyltransferáza). CH estery jsou hydrofobní a pohybují se do jádra HDL částice, která se stává sférickou.
3. HDL-CH je poté transportován do jater:
   • Nepřímo pomocí CETP (cholesterylester transfer protein), který umožňuje směnu esterů CH za TG mezi HDL částicemi a lipoproteiny obsahujícími apo-B a zde odstraněn z cirkulace endocytózou pomocí LDL receptorů.
   • Přímo v játrech cestou povrchového receptoru hepatocytů SR-B1 (scavenger receptor class B1).
4. HDL částice poté v plazmě prodělávají rozsáhlou remodelaci spojenou se zvýšením obsahu fosfolipidů a TG.

Poruchy metabolismu lipoproteinů (Dyslipidémie)

Poruchy lipoproteinového metabolismu se nazývají dyslipidémie. Na jejich vzniku se většinou podílí genetické predispozice (často polygenní) spolu s faktory prostředí (životní styl, léky, zdravotní stav).

Čtěte také: Poruchy metabolismu lipoproteinů: Kompletní průvodce

Faktory ovlivňující lipoproteiny

• Alkohol: Pravidelná konzumace alkoholu inhibuje jaterní oxidaci FFA, což stimuluje jaterní syntézu TG a VLDL.
• Obezita a inzulínová rezistence: Zvýšené množství tukové hmoty vede ke zvýšení FFA transportovaných do jater, dále inzulinová rezistence s hyperinzulinémií zvyšují jejich jaterní syntézu s reesterifikací na TGa zvýšením produkce VLDL v játrech.
• Nefrotický syndrom: Příčina zvýšení VLDL není plně objasněna, souvisí pravděpodobně s hypoalbuminémií a následnou proteosyntézou.
• Hypotyreoidismus: Vede k porušení funkce LDL receptorů (hormony štítné žlázy zvyšují jejich aktivitu).
• Chronická renální insuficience: Pacienti s chronickým postižením ledvin mají lehké ↑ TG i LDL cholesterolu díky prodloužení clearance VLDL.
• Jaterní choroby: Hepatopatie (hepatitidy, léky, alkohol) vedou ke zvýšení hladiny VLDL a triglyceridů. Naopak, těžké jaterní poruchy mají za následek pokles produkce lipoproteinů a tedy i snížení plazmatické hladiny CH i TG. Většina CH je vylučována do žluči, proto je cholesteáza spojena s výraznou hypercholesterolémií se vznikem eruptivních i planárních xantomů.

Genetické poruchy metabolismu lipoproteinů

• Familiární kombinovaná hyperlipidémie (FCHL): Incidence choroby je 1: 100 - 200 (cca 20 % pacientů s manifestací ICHS před 60. rokem života trpí FCHL). Může se manifestovat i v dětství, plný projev choroby je obvykle až v dospělosti. Společným znakem je nadprodukce VLDL játry, konkrétní metabolický defekt není ale zcela objasněn (dědičnost je typicky polygenní). Typickým nálezem je zvýšení LDL nebo VLDL (tedy i TG) nebo obojí (všechny tři fenotypy se mohou u jednoho pacienta střídat v čase s ohledem na aktuální dietu, tělesnou hmotnost, fyzickou aktivitu a inzulínovou rezistenci), což lze prokázat i v úzkém příbuzenstvu pacienta (spolu s projevy předčasné aterosklerózy v rodinné anamnéze), dále zvýšení apoB, které nekoreluje s hladinou LDL cholesterolu, což odpovídá přítomnosti malých, denzních LDL částic. Hladina TG je 2 - 6,5 mmol/l, celkového CH 5 - 10 mmol/l a HDL-CH ˂ 1,0 mmol/l u mužů a ˂ 1,3 mmol/l u žen.
• Lipodystrofie: Lokálně nebo i celkově je porušena schopnost tukové tkáně hromadit tuk, který je tak vychytáván jinými tkáněmi, zejména játry. Často je spojena s inzulínovou rezistencí a ↑VLDL a chylomikronů, díky zvýšení syntézy MK a snížení clearance lipoproteinových částic bohatých na TG. Pacienti s globální lipodystrofií jsou extrémně vzácní, chybí jim podkožní tuková tkáň a trpí výraznou inzulínovou rezistencí, deficiencí leptinu a výrazně akumulují TG v četných tkáních včetně jater. U některých pacientů bylo terapeuticky účinné podávání leptinu. Parciálnílipodystrofie je mírně častější a může být způsobena mutací několika genů, nejčastěji laminu A. Může se projevovat akumulací podkožního tuku v oblasti trupu v kontrastu s jeho chyběním na končetinách a hýždích. Dalším projevem je inzulínová rezistence, diabetes mellitus 2. Pacienti s lipodystrofií na některých místech těla chybí tuk.
• Deficit lipoproteinové lipázy (LPL) nebo apoC-II: LPL je klíčovým enzymem, který hydrolyzuje TG v chylomikronech a VLDL. Do extracelulárního prostoru je produkován adipocyty, myocyty, kardiomyocyty a makrofágy a poté je transportován do subendotelu cév pomocí GPIHPB1. Nedostatečná aktivita LPL nebo kofaktoru apoC-II vede k hromadění VLDL a chylomikronů. Choroba se projevuje již v dětství opakovanými záchvaty akutní pankreatitidy, při vyšetření očního pozadí lze prokázat opalescentní krevní cévy (lipemia retinae), běžné jsou eruptivní xantomy (malé, žlutobílé papuly na zádech, hýždích a extenzorových plochách končetin), které nebývají bolestivé, ale mohou svědit. Ve fyzikálním nálezu bývá hepatosplenomegalie (zvýšený příjem chylomikronů RE systémem). Choroba obvykle nebývá spojena s předčasnou manifestací ICHS. V laboratorním nálezu dominuje zvýšení plazmatické hladiny chylomikronů (VLDL i LDL bývá vyšší, ale méně výrazně), což vede k vytvoření krémovitého supernatantu na povrchu plazmy ponechané několik hodin stát při teplotě 4°C. Laboratorně je přítomna těžká hypertriglyceridémie (často ˃ 11 mmol/l), hladina CH je také vyšší, ale ne až tak markantně. Diagnóza je dána enzymatickým vyšetřením ve specializované laboratoři. Aktivita LPL bývá u obou defektů snížená, u defektu apoC-II se lipolytická aktivita upraví přidáním „zdravé“ plazmy (zdroj apoC-II). Při léčbě je nutné dodržovat režimová opatření (příjem tuku v potravě < 15 g/den, suplementace vitamínů rozpustných v tucích, v některých případech podávání MK se středním řetězcem, které jsou absorbovány přímo do portálního oběhu), to vše za dohledu dietního specialisty. Pokud tato opatření nejsou účinná, lze zkusit rybí olej. U pacientů s deficitem apoC-II je v akutním případě indikováno podání plazmy.
• ApoA-V deficience: ApoA-V usnadňuje interakci chylomikronů a VLDL s LPL a jejich hydrolýzu.
• Deficit GPIHBP1: Homozygoti trpí těžkou hypertriglyceridémií, protože vázne transport LPL na povrch cévního endotelu.
• Familiární hypertriglyceridémie (FHTG): ↑ TG bez jasné sekundární příčiny (tuto je vždy nutné vyloučit), hladiny LDL i apoB bývají normální nebo snížené (zhoršení konverze lipoproteinů bohatých na TG na LDL), proto tato choroba nebývá spojena se zvýšeným KV rizikem. Hlavním rizikem FHTG je vznik akutní pankreatitidy. V léčbě je vždy nutné začít s dietou s přísným omezením tuku, pokud je hladina TG > 5 mmol/l je vhodné zahájení léčby fibráty nebo rybím olejem. Dochází k zhoršení příjmu zejména LDL lipoproteinů. Asi nejzásadnější režimová chyba vedoucí ke snížení aktivity LDL receptoru je zvýšený příjem trans-mastných kyselin.
• Familiární hypercholesterolémie (FH): Heterozygotní forma se vyskytuje s četností 1:250 až 500, u homozygotů 1:500 tisíc až 1 milión. Způsobena mutací genu pro LDL receptor (LDLR), méně často pro APOB (apoB100 je kritický pro vazbu LDL částice na LDL receptor) nebo PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9). PCSK9 je protein, který se váže na LDL receptor v játrech a indukuje jeho internalizaci a disociaci (normálně se vrací zpět na buněčný povrch a čeká na další LDL lipoprotein). PCSK9 tak snižuje clearance LDL lipoproteinů. Heterozygoti mají hladinu LDL cholesterolu 5 - 10 mmol/l, časnější nástup arcus cornealis a/nebo šlachových xantomů (zejména dorzum rukou a Achillovy šlachy). Vždy by měly být vyloučeny sekundární příčiny dyslipidémie, zejména hypotyreoidismus, nefrotický syndrom a cholestáza. Základem léčby jsou statiny, při nedosažení cílových hodnot je indikován ezetimib, popřípadě PCSK9 inhibitory. Homozygoti mají mutaci obou alel LDL receptoru. LDL cholesterol dosahuje hodnot 10 až > 25 mmol/l, zatímco TG bývají normální. Již od dětství jsou přítomny xantomy rukou, kloubů, loktů, kolen a hýždí. Zásadním a devastujícím důsledkem je extrémní akcelerace aterosklerotického cévního postižení. Homozygoti s absencí LDL receptorů nemají léčebnou odpověď na statiny, PCSK9 inhibitory nebo inclisiran (malé interferující RNA, které inhibují PCSK9), u pacientů s jejich částečnou expresí je alespoň částečnou odpověď na terapii.
• Sitosterolémie: Vzácné AR dědičná mutace ATP-binding casette proteinu ABCG5 a ABCG8, který funguje jako transportér sterolů (rostlinný sitosterol a campesterol a živočišný cholesterol) přes biliární membránu hepatocytů do žluče a přes membránu enterocytů do střeva. U zdravých jedinců je v tenkém střevě resorbováno < 5 % rostlinných sterolů z potravy a malé množství, které vnikne do cirkulace je následně vyloučeno do žluči a následně střeva - koncentrace ve tkáni je tedy velmi nízká. U sitosterolémie je zvýšena resorpce sterolů střevem a snížena jejich sekrece do žluče s následným zvýšením koncentrace rostlinných sterolů a cholesterolu v plazmě i tkáních. Pacienti mají mimo typické příznaky hypercholesterolémie (xantomy, akcelerace aterosklerózy) i nález anisocytózy, poikilocytózy erytrocytů a megatrombocytů se vznikem hemolýzy a splenomegalie. Podezření na sitosterolémii by mělo vzniknout u pacientů s těžkou hypercholesterolémií bez pozitivní rodinné anamnézy a se selháním statinové terapie. K potvrzení diagnózy slouží genetické vyšetření. Základem terapie je dieta, cholestyramin a ezetimib. U heterozygotů je nález pouze střední hypercholesterolémie.
• Familiární dysbetalipoproteinémie (FDBL): Většinou AR dědičná porucha vazby apoE (nejčastěji apoE2) na své receptory. Dochází k akumulaci chylomikronových remnant, VLDL remnant i IDL v plazmě a díky tomu i smíšené dyslipidémie (hyperCH i hyperTG). apoE3 - nejčastější. apoE4 - heterozygoti i homozygoti mají zvýšené riziko vzniku Alzheimerovy demence. apoE2 - mají nižší afinitu k LDL receptoru, proto u hetero- i homozygotů je nižší clearance lipoproteinů obsahujících apoE2 (chylomikronové remnanty, IDL) s jejich následným hromaděním. Důsledkem je smíšená dyslipidémie. CAVE Homozygotů apoE2 je 0,5 % celkové populace, ale jen menší část z nich má typickou smíšenou dyslipidémii. Je proto pravděpodobně potřeba ještě další faktor, který spouští manifestaci FDBL (např. dieta s vysokým obsahem tuků, diabetes mellitus, obezita, hypotyreoidismus, postižení ledvin, deficit estrogenů, alkoholismus, deficit estrogenů, některé léky apod.). FDBL se při své manifestaci projevuje vznikem tuberoeruptivních xantomů (shluky malých xantomů na loktech, kolenech a hýždích) a palmárních xantomů (žlutooranžové zbarvení palmárních a zápěstních rýh). Definitivní diagnóza je dána nálezem vysokých hladin remnantních chylomikronů a IDL a/nebo genetickým průkazem genotypu apoE2/apoE2. Ke stanovení LDL cholesterolu nelze použít Friedwaldovu formuli, protože v částicích VLDL u pacientů s FDBL je nedostatek TG a naopak zvýšené množství cholesterolu. Hlavním rizikem FDBL je zvýšení rizika kardiovaskulárních chorob, proto je ji třeba agresivně léčit. Nutná je redukce hmotnosti, dieta s omezením tuků i cholesterolu, vyvarování se alkoholu a statiny, při nedostatečném účinku ezetimib, fibráty a PCSK9 inhibitory.
• Abetalipoproteinémie: Vzácná AR dědičná hypofunkční mutace genu kódujícího microsomal TG transfer protein (MTP), který zajišťuje transport lipidů do nascentních lipoproteinů.

Klinické projevy dyslipidémií

Klinické projevy dyslipidémií jsou různorodé a závisí na typu a závažnosti poruchy. Mezi nejčastější patří:

• Xantomy: Depozita lipidů v kůži a šlachách. Eruptivní xantomy jsou malé, žlutobílé papuly, které se objevují na zádech, hýždích a extenzorových plochách končetin. Šlachové xantomy se nacházejí v šlachách, zejména na dorzu rukou a Achillovy šlachy. Palmární xantomy se projevují žlutooranžovým zbarvením palmárních a zápěstních rýh.
• Arcus cornealis: Bílý nebo šedý prstenec na okraji rohovky.
• Akutní pankreatitida: Zvláště u pacientů s těžkou hypertriglyceridémií.
• Kardiovaskulární onemocnění: Předčasná ateroskleróza, ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda.

První infarkt u takto postižených mužů bývá kolem 40. roku, do 60. Depozita v měkkých tkáních (xantelesmata).

Diagnostika dyslipidémií

Diagnostika dyslipidémií zahrnuje:

• Anamnézu a fyzikální vyšetření: Zaměření na rodinnou anamnézu kardiovaskulárních onemocnění a přítomnost xantomů.
• Laboratorní vyšetření: Stanovení hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinů.
• Genetické testování: V některých případech, zejména u familiárních forem dyslipidémií.

Léčba dyslipidémií

Léčba dyslipidémií je komplexní a zahrnuje:

• Režimová opatření:
  • Dieta: Omezení příjmu nasycených tuků, trans-mastných kyselin a cholesterolu. Zvýšení příjmu vlákniny, ovoce a zeleniny.
  • Fyzická aktivita: Pravidelné cvičení.
  • Redukce hmotnosti: U obézních pacientů.
  • Zákaz kouření a omezení konzumace alkoholu.
• Farmakoterapie:
  • Statiny: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, snižují syntézu cholesterolu v játrech.
  • Ezetimib: Snižuje vstřebávání cholesterolu ve střevě.
  • Fibráty: Aktivují PPARα receptory, snižují hladinu triglyceridů a zvyšují HDL cholesterol.
  • Inhibitory PCSK9: Monoklonální protilátky, které zvyšují počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk.
  • Rybí olej: Obsahuje omega-3 mastné kyseliny, snižuje hladinu triglyceridů.
  • Cholestyramin (pryskyřice): U dětí nad 6 let se podává cholestyramin (pryskyřice) - dávka nezávisí na věku ale na stupni cholesterolémie, je dobře tolerován i při vysokých dávkách. Může vyvolat zácpu, někdy deficity vit.

Cílem léčby je snížit hladinu LDL cholesterolu a triglyceridů a zvýšit hladinu HDL cholesterolu, čímž se snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění.

Čtěte také: Komplexní pohled na poruchy metabolismu tuků

Čtěte také: Léčba poruch metabolismu tuků