Metabolismus je soubor biochemických procesů, které zajišťují přísun energie a přeměnu látek nezbytných pro stavbu a správnou funkci buněk, tkání, orgánů a celého organismu. Správný výdej nepotřebných produktů těchto dějů je rovněž nezbytný. Tyto procesy jsou ovlivňovány neurohumorálně a existují dva protipólové stavy bilance metabolických jevů: anabolismus (pozitivní) a katabolismus (negativní). Pro správný chod těchto dějů jsou nutné vitamíny a další prvky.

Cílem příjmu živin je získání dostatečného energetického zdroje pro všechny procesy v buňkách. Existuje hierarchie ve využívání živin k tvorbě energie. Preferovány jsou sacharidy, a to jak formou příjmu, tak doplňováním glukózy přeměnou z tuků. Hladina glukózy v krvi je udržována na stálých hodnotách. Zvýšeným štěpením tuků stoupá hladina ketolátek, které mohou být rovněž zdrojem energie, a tím šetří bílkoviny. Nadměrné využívání bílkovin jako zdroje energie vede k patologickým stavům.

Patologické stavy se objevují z mnoha příčin narušeného metabolismu. Jde o poruchy příjmu a složení živin, poruchy využití živin v metabolických procesech a ostatní (nedostatek hormonů, genetické vady, závažné souběžné choroby). Složkami výživy jsou voda (v denním příjmu kolem 2000 ml), proteiny obsahující nezbytné aminokyseliny (v denním přívodu 0,8 g/kg váhy těla), glycidy tvořící přibližně 60 % přijímané stravy, lipidy jako zásoba energie a nosiči vitamínů. Potrava musí být posuzována z hlediska množství (energetické hledisko) a kvality (odpovídající optimální složení včetně stopových látek).

Co jsou vrozené poruchy metabolismu?

Vrozené poruchy metabolismu (DMP) tvoří různorodou skupinu 700-800 onemocnění, která jsou způsobena enzymovým deficitem, dysfunkcí transportního proteinu či poruchou jiného proteinu souvisejícího s některou metabolickou dráhou. Typická je pro ně autozomálně recesivní, gonozomálně recesivní i dominantní, ale také mitochondriální dědičnost. K nedostatečné tvorbě enzymu či potřebného proteinu dochází následkem mutací jaderné či mitochondriální DNA. Konzervativní odhady kumulativní incidence všech dědičných metabolických poruch jsou uváděny kolem 1:500 (frekvence heterozygotů 1:15); je velmi pravděpodobné, že DMP jsou v současné době poddiagnostikovány. Ilustraci jejich skutečné incidence mohou poskytnout data z novorozeneckých screeningových programů.

Ačkoliv je skupina dědičných metabolických poruch značně heterogenní, je možné najít některé společné rysy. Již z jejich podstaty vyplývá, že u pacientů budou detekovatelné biochemické a enzymatické odchylky. Dále vzhledem k tomu, že většina metabolických drah je společná pro řadu buněk v organizmu, bývá časté multiorgánové postižení (např. postižení CNS, svalů, ledvin a jater u mitochondriálních onemocnění).

Čtěte také: Příznaky, příčiny a léčba poruch metabolismu

Dědičné metabolické poruchy jsou způsobeny vadami genů, které kódují enzymy podílející se na metabolismu. Jedná se o poměrně různorodou skupinu několika set onemocnění s různými projevy, různým typem dědičnosti i možnostmi léčby. V důsledku nedostatečné funkce metabolismu dochází k poruše látkové výměny, což může vést až k závažnému poškození orgánů. U velké části metabolických poruch dochází ke zdravotním potížím způsobeným hromaděním látek, které se stávají toxické a narušují normální fungování organismu.

Příčiny vrozených poruch metabolismu

Nejčastější příčinou dědičných metabolických poruch jsou mutace nukleární DNA v zárodečných buňkách (a tím i následně v somatických buňkách) s typickou monogenní mendelovskou dědičností - běžně autozomálně recesivní, gonozomálně recesivní i dominantní. Méně častou příčinou DMP jsou mutace mitochondriální DNA, které se přenášejí maternálním typem dědičnosti.

Důsledkem mutace může být změněné množství translatovaného proteinu (obvykle snížené či vzácně zvýšené) nebo jeho vlastnosti (změnou izolované funkce jedné domény, nebo globální změnou všech funkcí např. při misfoldingu). Postiženým proteinem je většinou enzym některé metabolické dráhy, jež potom vázne a nevzniká její produkt, který může chybět, neodčerpává se substrát, který se může hromadit, případně metabolizovat na vedlejší produkt.

Klasifikace vrozených poruch metabolismu

Vrozené metabolické vady jsou velmi rozsáhlou a heterogenní skupinou onemocnění. Jsou způsobené chybnou funkcí jednoho či více enzymů nebo změnami ve složení či množství strukturálních nebo transportních proteinů. Obvykle jsou dědičné autozomálně recesivně nebo gonozomálně recesivně; mitochondriální onemocnění mají maternální typ dědičnosti. Část z nich se projevuje již v novorozeneckém období.

Nemoci malých molekul jsou způsobeny hromaděním malých toxických molekul (amoniak, organické kyseliny) či nedostatkem žádoucích metabolitů (ketolátky, glukóza), které vznikají katabolismem látek přijímaných potravou (aminokyseliny bílkovin, sacharidy, mastné kyseliny). Typicky se onemocnění manifestuje v novorozeneckém věku v průběhu několika hodin či dnů, k nevyvážené koncentraci toxických molekul dojde po zvýšeném přísunu zdroje v potravě či při horečnatých infektech, a to atakovitě, jako akutní stav se změnou chování až přechodem do kómatu (např. hypoketotické kóma u deficitu MCAD).

Čtěte také: Co jsou poruchy metabolismu aminokyselin?

Nemoci velkých molekul vznikají defektem v metabolizmu (porucha tvorby, transportu látek, ale také v jejich odbourávání) endogenně tvořených makromolekul (glykosaminoglykany, glykolipidy, glykoproteiny a jiné). Některé tyto látky tvoří stavební části buněčných membrán, což se pak projeví defektem tohoto typu, jiné jsou odbourávány v peroxisomech a lysozomech, v nichž se pak mohou hromadit. Nemoci, při nichž se hromadí makromolekuly v peroxisomech či lysosomech, mohou imitovat neurodegenerativní či nádorová onemocnění.

Příznaky vrozených poruch metabolismu

Klinické projevy DMP bývají velmi často nespecifické (neprospívání, nechutenství, porucha růstu, porucha psychomotorického vývoje, poruchy vědomí), jen poměrně vzácně se vyskytují specifické známky svědčící s vysokou pravděpodobností pro některé DMP (např. zápach zpocených nohou u pacientů s izovalerovou acidurií nebo typická faciální dysmorfie u pacientů s mukopolysacharidózami či generalizovanými peroxizomálními onemocněními).

Klinická manifestace vrozených metabolických vad může zahrnovat prakticky jakýkoli systém. Nejčastější jsou neurologické a gastrointestinální příznaky. Projevy mohou být akutní či chronické. Mezi akutní příznaky patří: zvracení s dehydratací až šokem, letargie a koma, rhabdomyolýza, hypoglykémie během onemocnění, stresu či delšího hladovění. První příznaky vrozených metabolických vad se mohou objevit v jakémkoli věku od prenatálního období po seniorský věk a v různém věku se mohou projevovat různě.

Mezi specifické příklady patří:

• Neketotická hyperglycinémie: Porucha funkce mitochondriálního enzymatického komplexu štěpícího glycin (neurotransmiter - excitační v mozkové kůře a inhibiční v prodloužené míše a míše; význam v metabolismu hemoglobinu, purinů a kreatininu) → hromadění glycinu, zejm.
• Poruchy cyklu močoviny:
• Organické acidémie (větvených řetězců): se prezentují život ohrožujícím onemocněním (letargie, nechutenství, zvracení, šok) mezi 12. a 72. hodinou života.

Diagnostika vrozených poruch metabolismu

Diagnostika DMP je komplexní proces, který zahrnuje:

Čtěte také: Co je třeba vědět o poruchách metabolismu cukru

• Klinické vyšetření: Zhodnocení příznaků a anamnézy pacienta.
• Laboratorní vyšetření: Biochemické a enzymatické testy k detekci odchylek v metabolismu.
• Zobrazovací metody: K posouzení orgánového postižení.
• Genetické testování: K identifikaci mutací v genech, které způsobují DMP.

Genetická analýza je spolehlivou metodou pro diagnostiku i stanovení rizika vzniku v souvislosti s vrozenými predispozicemi.

Genetické testy pro diagnostiku specifických metabolických poruch

Genetické testování hraje klíčovou roli v diagnostice a stanovení rizika vzniku různých metabolických poruch. Níže jsou uvedeny některé z nejčastějších genetických testů a poruch, které mohou odhalit:

• Laktózová intolerance: Geneticky podmíněná porucha, která způsobuje částečnou nebo úplnou neschopnost trávicího traktu zpracovávat laktózu.
• Histaminová intolerance (HIT): Genetická analýza potvrdí nebo vyvrátí, zda máte ke vzniku histaminové intolerance předpoklady. V případě prokázané predispozice, pomůže s odstraněním obtíží nasazení nízkohistaminové diety.
• Celiakie: Geneticky podmíněné autoimunitní onemocnění, při kterém lepek vyvolává zánět sliznice tenkého střeva.
• Gilbertův syndrom (GS): Dědičná porucha metabolismu bilirubinu, která se vyznačuje mírně zvýšenou hladinou bilirubinu v krvi.
• Hemochromatóza: Dědičné onemocnění charakteristické nadměrným vstřebáváním železa z trávicího traktu a jeho ukládáním v různých orgánech.
• Wilsonova choroba: Dědičné metabolické onemocnění způsobené genetickým defektem enzymu, který transportuje měď, což vede k jejímu nadměrnému hromadění v játrech a mozku.
• Crohnova choroba: Chronické zánětlivé onemocnění trávicího traktu, jehož vznik je ovlivněn genetickými predispozicemi a vnějšími faktory.
• Pankreatitida: Zánětlivé onemocnění slinivky břišní, jehož chronické formy mohou být způsobeny genetickými predispozicemi.

Léčba vrozených poruch metabolismu

Léčba DMP je komplexní a individuální, zaměřená na zmírnění příznaků, prevenci komplikací a zlepšení kvality života pacienta. Možnosti léčby zahrnují:

• Dietní opatření: Snížení příjmu substrátu potravou při hromadění substrátu (dieta), doplnění produktu potravou či parenterálně při chybění produktu (dieta).
• Enzymatická léčba: Enzymatická léčba peroxisomálních onemocnění.
• Farmakologická léčba: Ovlivnění metabolické dráhy (inhibice, vznik vedlejších produktů).
• Transplantace orgánů: V některých případech, například u závažného postižení jater.

Specifické léčebné postupy zahrnují: glukózu, glukagon, diazoxid, octreotid, ev.

Genetická konzultace a testování

Ze zdravotního pojištění je vždy hrazena genetická konzultace doporučená ošetřujícím lékařem (nejčastěji praktickým lékařem, pediatrem, onkologem, gynekologem nebo jiným specialistou). Klinický genetik při konzultaci posoudí, zda jsou splněna indikační kritéria k testování daných predispozičních genů, pokud ano, je celé genetické vyšetření včetně laboratorní analýzy vzorku a následné konzultace s genetikem/lékařem hrazeno ze zdravotního pojištění. V případě, že kritéria k danému genetickému testování splněna nejsou, pacient si může vybraný/doporučený test hradit jako samoplátce.

Před návštěvou genetické konzultace je doporučeno vyplnit online dotazník osobní a rodinné anamnézy. Následuje konzultace s lékařem, který sestaví váš třígenerační rodokmen a rozhodne o indikaci k laboratornímu genetickému vyšetření. Doporučuje se s sebou rovněž přinést lékařské zprávy z posledních důležitých vyšetření a doporučení - žádanku od lékaře, který vám genetickou konzultaci doporučil. Na genetické vyšetření není nutné být nalačno.

Prediktivní genetické testování a prevence nádorových onemocnění

Uvádí se, že přibližně 5-10 % nádorových onemocnění je podmíněno vrozenými změnami určitých genů. Jedním z hlavních cílů prediktivního genetického testování je včasná identifikace rizikových osob. V případě zjištění rizikových predispozic (genových mutací), je doporučeno preventivní sledování na specializovaných pracovištích, kde je případné nádorové onemocnění včas zachyceno a díky tomu se zvyšuje šance na úspěšnou léčbu. U vysoce rizikových mutací mohou být doporučeny preventivní chirurgické zákroky, které riziko vzniku nádorového onemocnění daného orgánu prakticky znemožní (například odstranění prsních žláz nebo odstranění dělohy a vaječníku u nosiček mutace BRCA1 nebo BRCA2 genu).

V případě, že se nádor tlustého střeva projeví u vašeho příbuzného prvního stupně (rodiče, sourozenci, děti) ve věku do 45 let, je vaše riziko vzniku tohoto nádorového onemocnění 5x vyšší. V případě tří příbuzných prvního stupně může být vaše riziko až 50%. V rodinách s opakovaným výskytem karcinomu střeva nebo s výskytem tohoto onemocnění v mladém věku, by se mohlo jednat o dědičný nádorový syndrom (Lynchův syndrom). V takových případech doporučujeme genetickou konzultaci.