Dědičné poruchy metabolismu (DPM) představují rozmanitou skupinu přibližně 700-800 onemocnění, která vznikají v důsledku defektu enzymů, dysfunkce transportních proteinů nebo poruchy jiných proteinů spojených s metabolickými drahami. Tyto poruchy jsou obvykle dědičné autozomálně recesivně, gonozomálně recesivně nebo dominantně, ale mohou se vyskytovat i s mitochondriální dědičností. Mutace jaderné nebo mitochondriální DNA vedou k nedostatečné tvorbě enzymů nebo potřebných proteinů. Konzervativní odhady kumulativní incidence všech dědičných metabolických poruch se pohybují kolem 1:500. Je pravděpodobné, že jsou DPM v současnosti poddiagnostikovány.

Obecná charakteristika dědičných metabolických poruch

I přes značnou heterogenitu této skupiny onemocnění lze nalézt některé společné rysy. U pacientů s DPM jsou detekovatelné biochemické a enzymatické odchylky. Vzhledem k tomu, že většina metabolických drah je společná pro řadu buněk v organismu, bývá časté multiorgánové postižení, jako například postižení CNS, svalů, ledvin a jater u mitochondriálních onemocnění.

Klinické projevy DPM bývají často nespecifické, jako je neprospívání, nechutenství, porucha růstu, porucha psychomotorického vývoje nebo poruchy vědomí. Specifické známky, které by s vysokou pravděpodobností svědčily pro konkrétní DPM, se vyskytují poměrně vzácně (např. zápach zpocených nohou u pacientů s izovalerovou acidurií nebo typická faciální dysmorfie u pacientů s mukopolysacharidózami či generalizovanými peroxizomálními onemocněními).

Příčiny a projevy dědičných metabolických poruch

Nejčastější příčinou dědičných metabolických poruch jsou mutace nukleární DNA v zárodečných buňkách, které se následně přenášejí i do somatických buněk s typickou monogenní mendelovskou dědičností (autozomálně recesivní, gonozomálně recesivní i dominantní). Méně častou příčinou jsou mutace mitochondriální DNA, které se přenášejí maternálním typem dědičnosti. Fenotypové projevy u jedinců se stejným genotypem se mohou lišit v důsledku vlivu prostředí (dieta, životní styl u nemocí malých molekul), epigenetických změn, epistáze (interakce s alelickými variantami v jiných genech) nebo inaktivace X-chromozomu (lyonizace).

Důsledkem mutace může být změněné množství translatovaného proteinu (obvykle snížené nebo vzácně zvýšené) nebo jeho vlastnosti (změnou izolované funkce jedné domény nebo globální změnou všech funkcí, například při misfoldingu). Postiženým proteinem je většinou enzym některé metabolické dráhy, což vede k váznutí dráhy, nedostatečné tvorbě produktu, hromadění substrátu nebo jeho metabolizaci na vedlejší produkt.

Čtěte také: Poruchy metabolismu tuků a genetika

Klasifikace dědičných metabolických poruch

Dědičné metabolické poruchy lze rozdělit do dvou hlavních skupin:

1. Nemoci malých molekul: Jsou způsobeny hromaděním malých toxických molekul (amoniak, organické kyseliny) nebo nedostatkem žádoucích metabolitů (ketolátky, glukóza), které vznikají katabolismem látek přijímaných potravou (aminokyseliny bílkovin, sacharidy, mastné kyseliny). Tyto nemoci se typicky manifestují v novorozeneckém věku v průběhu několika hodin či dnů. K nevyvážené koncentraci toxických molekul dochází po zvýšeném přísunu zdroje v potravě nebo při horečnatých infektech, a to atakovitě, jako akutní stav se změnou chování až přechodem do kómatu (např. hypoketotické kóma u deficitu MCAD).
2. Nemoci velkých molekul: Vznikají defektem v metabolismu (porucha tvorby, transportu látek, ale také v jejich odbourávání) endogenně tvořených makromolekul (glykosaminoglykany, glykolipidy, glykoproteiny a jiné). Některé z těchto látek tvoří stavební části buněčných membrán, což se projeví defektem tohoto typu, jiné jsou odbourávány v peroxisomech a lysozomech, v nichž se pak mohou hromadit. Nemoci, při nichž se hromadí makromolekuly v peroxisomech či lysosomech, mohou imitovat neurodegenerativní či nádorová onemocnění.

Dědičné poruchy metabolismu lipidů

Dědičné poruchy metabolismu lipidů představují heterogenní skupinu více než 210 různých poruch syntézy, transportu či odbourávání lipoproteinů, mastných kyselin (MK), glycerolu, ketolátek, cholesterolu a komplexních lipidů. Diagnostika je závislá na klinickém podezření a indikaci biochemických, metabolických a molekulárních vyšetření.

Klinické projevy DPM lipidů jsou heterogenní a u řady poruch se mohou překrývat. Nejčastější je familiární autozomálně dominantní hypercholesterolemie (HeFH) s výskytem 1 : 250. Včasná diagnostika a léčba u dětí s HeFH je nezbytná pro vysoké riziko rozvoje aterosklerózy. Některé DPM lipidů se mohou projevit již embryonálně vrozenými vývojovými vadami, například mikrocefalie, syndaktylie a hypospadie u dětí se Smithovým-Lemliho-Opitzovým syndromem a endogenní poruchou syntézy cholesterolu či kraniofaciální dysmorfie a extrémní hypotonie u dětí se Zellwegerovým syndromem a poruchou peroxisomální biogeneze.

Poruchy β-oxidace MK se projevují především v novorozeneckém nebo kojeneckém věku akutními atakami hypoketotických hypoglykemií, hepatomegalií, hepatopatií a kardiomyopatií nebo až později myopatií s epizodickými rhabdomyolýzami při hladovění, infektu nebo vyšší fyzické námaze. Poruchy peroxisomální oxidace MK s velmi dlouhým řetězcem se projeví leukodystrofií nebo myeloneuropatií a adrenální insuficiencí. Poruchy metabolismu lipoproteinů se závažnou hypertriacylglycerolemií s poruchou lipoproteinové lipázy (LPL) se mohou projevit akutní pankreatitidou. Poruchy lysosomálního metabolismu esterů cholesterolu a lipidů v komplexních molekulách (sfingolipidózy) způsobují s výjimkou Fabryho nemoci hepatosplenomegalii, hepatopatii a dyslipidemii. Závažnou klinickou problematikou u Gaucherovy nemoci je obrovská splenomegalie s trombocytopenií, u Niemannovy-Pickovy nemoci typu A, B intersticiální plicní postižení a neuropatie a u typu C porucha vertikálního pohledu a neuropsychiatrická symptomatologie. Fabryho nemoc se v dětství manifestuje angiokeratomy a akroparesteziemi.

Včasná diagnostika je nezbytná pro úspěšnou léčbu, která zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku, vyšší pohybovou aktivitu a farmakoterapii u dětí s HeFH či frekventní výživu s přidáním nevařených škrobů u dětí s FAOD. Suplementace MCT oleji se používá u dětí s poruchou β-oxidace MK s dlouhým řetězcem a cholesterolu u poruch biosyntézy cholesterolu. U dětí se sfingolipidózami nebo poruchou metabolismu esterů cholesterolu se podává enzymová substituční terapie či substrát redukční terapie.

Čtěte také: Příznaky, příčiny a léčba poruch metabolismu

Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin, organických kyselin a cyklu močoviny

Dědičně podmíněné poruchy metabolismu aminokyselin (AMK), organických kyselin (OA) a cyklu močoviny (UCD) představují heterogenní skupinu 135 různých onemocnění způsobených porušenou syntézou, transportem či odbouráváním AMK, OA a amoniaku. Jednotlivá onemocnění jsou vzácná, ale celkový výskyt v populaci je 1 : 3000-4000.

DPM-AMK, OA a UCD se klinicky projevují akutním nebo subakutním rozvratem metabolismu s metabolickou alkalózou nebo acidózou a následným postižením funkcí jater, ledvin a/nebo mozku nebo pomalu progredujícím postižením CNS se zpomalením vývoje a poruchou kognitivních funkcí. Do první skupiny patří OA, tyrosinemie typu 1, leucinóza a UCD, které se projevují hromaděním toxických metabolitů vznikajících při degradaci aminokyselin. Do druhé skupiny patří fenylketonurie a homocystinurie, u které se přidružuje i postižení očí, kostí a/nebo tromboembolické příhody.

Adekvátní terapie závisí na včasné diagnostice. U pacientů s akutním postižením mozku, například při těžké hyperamonemii, se používají eliminační metody. U pacientů s pomaleji progredujícím onemocněním se uplatňuje celoživotní nízkobílkovinná dieta suplementovaná potravinami pro zvláštní lékařské účely, vitaminoterapie a chaperonová terapie podporující aktivity postižených enzymů a snaha blokovat či aktivovat alternativní metabolické dráhy. Zvyšuje se počet onemocnění, u kterých se používá enzymová substituční terapie či transplantace jater nebo ledvin.

Poruchy metabolismu aminokyselin

Jedná se o monogenní poruchy, v drtivé většině AR, vzácně XR. Mohou se projevit již v novorozeneckém věku nebo kdykoli později v dětství. V rámci vyšetření je k dispozici molekulárně-genetická diagnostika (MGD) a tudíž i prenatální diagnostika. poruchy cyklu močoviny od roku 2016 (argininémie a citrulinémie I.

Metabolismus cystinu

Jedná se o AR dědičné onemocnění charakterizované enzymatickým blokem, vyskytující se v populaci 1:10-20 000. Poškozený enzym cystathionin β-syntetáza (CBS) způsobí hromadění AMK před blokem (homocystein, methionin, …) a deficit AMK za blokem (cystationinu, cystinu, …). Tento enzym se běžně podílí na transsulfuraci homocysteinu na cystathionin a jeho aktivita závisí na přítomnosti pyridoxinu. Klinické projevy závisí na typu mutace a schopnosti odpovědět na léčbu pyridoxinem. Tento typ probíhá mírněji. Zahrnuje postižení CNS, postižení skeletu a vazivové tkáně, oční a trombofilní stav. esenciální AMK, mj. příp.

Čtěte také: Co jsou poruchy metabolismu aminokyselin?

Poruchy cyklu močoviny

Poruchy cyklu močoviny tvoří skupinu enzymatických poruch, jejichž důsledkem je nahromadění dusíku ve formě amoniaku, který je pro organismus velice toxický a způsobuje ireverzibilní poškození mozku. Klinická manifestace těchto nemocí bývá již první dny života. Hyperamonemie způsobuje poruchy vědomí, křeče, zvracení, edém mozku. U starších dětí se tyto poruchy projevují nejčastěji psychomotorickou retardací, neprospíváním, zvracením, poruchami chování, opakovanými mozečkovými ataxiemi a bolestmi hlavy. Citrulinémie se projevuje již v novorozeneckém věku poruchami vědomí, křečemi, jaterním selháním a edémem mozku. parenterální podávání glukózy event. při horečnatém onemocnění ještě více omezit příjem bílkovin, zajistit dostatek energie sladkými nápoji; při změně chování, apatii či zvracení glukóza i.v. + benzoát sodný, event.

Další metabolické poruchy

Dědičné metabolické poruchy se mohou projevovat i jako:

• Potravinové intolerance: Laktózová intolerance je geneticky podmíněná porucha, kdy trávicí trakt není schopen zpracovávat laktózu. Histaminová intolerance (HIT) je stav, kdy tělo špatně odbourává histamin, což vede k zažívacím obtížím. Celiakie je geneticky podmíněné autoimunitní onemocnění, vyvolané lepkem, který způsobuje zánět sliznice tenkého střeva.
• Poruchy metabolismu bilirubinu: Gilbertův syndrom (GS) je dědičná porucha metabolismu bilirubinu, která se projevuje mírně zvýšenou hladinou bilirubinu v krvi.
• Poruchy metabolismu železa: Hemochromatóza je dědičné onemocnění charakteristické nadměrným vstřebáváním železa z trávicího traktu a jeho ukládáním v různých orgánech.
• Poruchy metabolismu mědi: Wilsonova choroba je dědičné metabolické onemocnění způsobené genetickým defektem enzymu, který transportuje měď, což vede k jejímu hromadění v játrech a mozku.
• Zánětlivá onemocnění trávicího traktu: Crohnova choroba je chronické zánětlivé onemocnění trávicího traktu, kde hrají roli genetické predispozice a vnější faktory.
• Onemocnění slinivky břišní: Pankreatitida je zánětlivé onemocnění slinivky břišní, kde vzácné formy chronické pankreatitidy jsou způsobeny genetickými predispozicemi.

Diagnostika dědičných metabolických poruch

Diagnostika DPM je komplexní proces, který zahrnuje:

• Klinické vyšetření: Zhodnocení symptomů a anamnézy pacienta.
• Biochemické testy: Stanovení hladin metabolitů v krvi, moči a dalších tělesných tekutinách.
• Enzymatické testy: Měření aktivity specifických enzymů v buňkách nebo tkáních.
• Molekulárně genetické testy: Identifikace mutací v genech, které kódují enzymy nebo transportní proteiny.
• Zobrazovací metody: Využití zobrazovacích technik, jako je magnetická rezonance (MRI) nebo počítačová tomografie (CT), k posouzení postižení orgánů.

Laboratorní novorozenecký screening hraje klíčovou roli v časné diagnostice některých DPM.

Léčba dědičných metabolických poruch

Léčba DPM je obvykle symptomatická a zaměřuje se na:

• Dietní opatření: Omezení příjmu substrátu, jehož metabolismus je narušen, nebo doplnění chybějícího produktu.
• Farmakoterapie: Podávání léků, které ovlivňují metabolické dráhy, snižují hladinu toxických metabolitů nebo doplňují chybějící enzymy.
• Enzymová substituční terapie: Nahrazení chybějícího enzymu.
• Transplantace orgánů: V některých případech, například u závažného postižení jater, může být nutná transplantace.

Genetická konzultace a prediktivní testování

Genetická analýza je spolehlivou metodou pro diagnostiku i stanovení rizika vzniku DPM v souvislosti s vrozenými predispozicemi. Uvádí se, že přibližně 5-10 % nádorových onemocnění je podmíněno vrozenými změnami určitých genů. Jedním z hlavních cílů prediktivního genetického testování je včasná identifikace rizikových osob. V případě zjištění rizikových predispozic (genových mutací), je doporučeno preventivní sledování na specializovaných pracovištích, kde je případné nádorové onemocnění včas zachyceno a díky tomu se zvyšuje šance na úspěšnou léčbu. U vysoce rizikových mutací mohou být doporučeny preventivní chirurgické zákroky, které riziko vzniku nádorového onemocnění daného orgánu prakticky znemožní (například odstranění prsních žláz nebo odstranění dělohy a vaječníku u nosiček mutace BRCA1 nebo BRCA2 genu). V případě, že se nádor tlustého střeva projeví u vašeho příbuzného prvního stupně (rodiče, sourozenci, děti) ve věku do 45 let, je vaše riziko vzniku tohoto nádorového onemocnění 5x vyšší. V případě tří příbuzných prvního stupně může být vaše riziko až 50%. V rodinách s opakovaným výskytem karcinomu střeva nebo s výskytem tohoto onemocnění v mladém věku, by se mohlo jednat o dědičný nádorový syndrom (Lynchův syndrom). V takových případech doporučujeme genetickou konzultaci.