Dědičné metabolické poruchy purinů a pyrimidinů představují různorodou skupinu onemocnění, která se projevují širokou škálou klinických symptomů. Tyto poruchy jsou způsobeny geneticky podmíněnými změnami v aktivitách enzymů, které se podílejí na metabolismu purinů a pyrimidinů. Puriny a pyrimidiny jsou základní stavební kameny DNA a RNA, a proto mají klíčovou roli v mnoha biologických procesech.
Úvod do metabolismu purinů a pyrimidinů
Puriny jsou odvozeny od purinového skeletu, který se skládá z šestičlenného pyrimidinového jádra kondenzovaného s pětičlenným jádrem imidazolovým. Z hlediska chemické struktury purinů rozlišujeme báze, nukleosidy a nukleotidy. Báze jsou deriváty purinu, tedy heterocyklické, aromatické molekuly. Hlavní purinové báze nukleových kyselin jsou adenin a guanin. Spojením bází s cukernou složkou vznikají nukleosidy, které jsou lépe rozpustné ve vodě než volné báze. Fosforečné estery nukleosidů jsou nukleotidy. V ribonukleotidech je cukernou složkou zbytek D-ribózy. V deoxyribonukleotidech tvoří cukernou složku 2'-deoxy-D-ribóza. Nukleotidy jsou středně silné kyseliny.
Metabolismus purinů a pyrimidinů zahrnuje jak syntézu de novo, tak recyklační dráhy (salvage pathway) a katabolismus. Biosyntéza purinů začíná tvorbou 5-fosforibosyl-1-difosfátu (PRPP) z D-ribosa-5-fosfátu. Postupně je vybudován purinový cyklus. Volné purinové báze, které se uvolňují při obratu nukleových kyselin, jsou zčásti katabolizovány na kyselinu močovou, zbytek je přeměňován zpět na nukleotidy recyklační dráhou. Toto zpětné využití bazí zajišťují enzymy hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferáza (HPRT) a adeninfosforibosyltransferáza (APRT). Odbourávání purinů končí u člověka u kyseliny močové, která se vylučuje ledvinami. Důležitým enzymem odbourávání je xanthinoxidáza, která oxiduje hypoxanthin a xanthin na kyselinu močovou.
Poruchy metabolismu zasahují do reakcí jak syntézy de novo, tak šetřící cesty (salvage pathway) a katabolismu purinu. Biosyntéza purinů začíná tvorbou PRPP (fosforibosylpyrofosfát) katalyzovanou enzymem PRPP syntázou. Následují četné reakce směřující k tvorbě IMP (inosinmonofosfát). Šetřící cesta zužitkovává puriny z potravy, které reagují s PRPP za vzniku nukleotidů. IMP je východiskovou sloučeninou pro přeměny na AMP (adenosinmonofosfát) a GMP (guanosinmonofosfát) přes XMP (xanthinmonofosfát). Vyskytuje se zde X-vázaná dědičnost.
Biosyntéza pyrimidinů probíhá v cytosolu. Karbamoylfosfát reaguje s aspartátem, postupně vzniká karbamoylaspartát, dihydroorotát, orotát, OMP (orotidylmonofosfát) a UMP (uridinmonofosfát).
Čtěte také: Příznaky, příčiny a léčba poruch metabolismu
Příčiny a mechanismy vzniku poruch metabolismu purinů a pyrimidinů
Společným jmenovatelem těchto onemocnění jsou geneticky podmíněné změny v aktivitách enzymů. Snížená nebo až nulová aktivita příslušného enzymu vede k metabolickému bloku, což má za následek abnormální hromadění fyziologických či atypických metabolitů v tkáních nebo tělesných tekutinách a dochází tak k poškození organismu. Genetické postižení může také vyvolat zvýšenou aktivitu příslušného enzymu, která vede též k nahromadění určitých metabolitů. Způsob jakým akumulující se metabolit poškozuje cílový orgán není však ještě v současné době znám. Vzhledem k této nejasné patogenezi nelze též u řady onemocnění efektivně terapeuticky zasáhnout.
U většiny deficitů byl prokázán autosomálně recesivní způsob dědičnosti. Gonosomálně recesivní typ dědičnosti vykazují jen dvě onemocnění: deficit hypoxanthinfosforibosyltransferázy (HPRT) a zvýšená aktivita fosforibosyldisfátsyntetázy (PRPPs). K této skupině chorob se též řadí poruchy ve vylučování kyseliny močové, které způsobují poškození ledvin a přispívají k rozvoji dnavého syndromu. U familiární juvenilní hyperurikemické nefropatie (FJHN) byl zjištěn autosomálně dominantní typ dědičnosti.
Klinické projevy poruch metabolismu purinů a pyrimidinů
Klinické projevy jsou podobně jako u ostatních dědičných metabolických poruch pestré a nespecifické. Nemocní přicházejí k lékaři s postižením ledvin (intersticiální nefritida, urolitiáza, renální selhání), kloubů (dnavá arthritis), neurologickým postižením (psychomotorická retardace, křeče, choreoathetosa, automutilace). Pro některé defekty je typické postižení imunitního systému či určitý typ anémie. Často se s prvními projevy setká vedle praktického lékaře též nefrolog, neurolog, urolog, reumatolog, imunolog či hematolog. Nástup příznaků má značnou časovou šíři. Těžké formy postižení se projevují již v novorozeneckém věku. Řada onemocnění má ale nástup příznaků později. Klinické projevy začínají často až v adolescenci či až v dospělém věku. Poruchy metabolismum purinů jsou typickým příkladem skutečnosti, že dědičné poruchy metabolismu nejsou jen záležitostí dětských lékařů, ale stávají se též oblastí zájmů lékařů dospělých. Podobně jako u jiných dědičných metabolických poruch může být průběh onemocnění akutní, intermitentní nebo chronický.
Specifické poruchy metabolismu purinů
Deficit hypoxanthinfosforibosyltransferázy (HPRT)
U klasické formy s naprostým deficitem HGPRT se děti rodí klinicky zdravé. Prvním příznakem bývá nadprodukce kyseliny močové, jejíž růžové krystaly jsou viditelné v plenách, které byly potřísněny močí novorozence. Později se objevuje zvracení, křeče, pomalé nepřetržité pohyby, těžké psychomotorické retardace, agresivita. S přibývajícím věkem lze pozorovat automutilační (sebepoškozování typu okusování rtů, prstů, jazyk atd., které nelze ovládat vůlí) chování. Neurologické příznaky se objevují po 3-4 měsících souvisí se sníženou hladinou DOPA dekarboxylázy. Souvislost mezi HGPRT a DOPA dekarboxylázou není objasněna.
Léčba
Pro léčbu se aplikuje alopurinol (analog purinu), který inhibuje xanthinoxidázu, čímž blokuje tvorbu kyseliny močové a podporuje hromadění hypoxanthinu a xanthinu, které jsou rozpustnější.
Čtěte také: Co jsou poruchy metabolismu aminokyselin?
Zvýšená aktivita PRPP syntetázy (PRPPs)
Zvýšená aktivita PRPPs vede ke stimulaci syntézy de novo. U pacientů dochází k opožděnému vývoji a k ataxii. Jsou přítomny též dysmorfické rysy. Charakteristickým projevem je vrozená hluchota. Nadprodukce kyseliny močové vede k postižení kloubů a ledvin. Onemocnění je gonosomálně recesívně dědičné a heterozygoti mají klinické i biochemické projevy.
Laboratorní nálezy a diagnostika
Hyperurikémie, hyperurikurie.
Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN)
Onemocnění je charakterizováno dnou a progresivním onemocněním ledvin. Začátek onemocnění je obvykle v dětství, adolescenci nebo na začátku dospělého věku a renální selhání se obvykle objevuje mezi 20.- 40. rokem. Hyperurikémie a následná dna se objevuje u mladých pacientů nezávisle na pohlaví z důvodu nízké exkreční frakce kyseliny močové. První podezření na toto onemocnění může vzbudit pozitivní rodinná anamnéza. Onemocnění má totiž autosomálně dominantní typ dědičnosti.
Laboratorní nálezy a diagnostika
Typická je hyperurikémie a výrazně snížená exkreční frakce kyseliny močové. Vyšetření purinových metabolitů v tělesných tekutinách je zcela v normě. Též stanovení aktivit enzymů purinového metabolismu je v normě.
Deficit adeninfosforibosyltransferázy (APRT)
Defekt aktivity adeninfosforibosyltransferázy (APRT) vede k přeměně adeninu na 2,8-dihydroxyadenin (2,8-DHA).
Čtěte také: Co je třeba vědět o poruchách metabolismu cukru
Klinické projevy
Onemocnění může mít benigní, ale také život ohrožující průběh. U řady pacientů došlo k akutnímu selhání ledvin. 20% nemocných zůstává však asymptomatických. Průměrný věk popsaných pacientů činí 25 let.
Laboratorní nálezy a diagnostika
Typické je vylučování adeninu, 8-hydroxyadeninu a 2,8-dihydroxyadeninu v poměru 1,0 : 0,03 : 1,5. Na možnost tohoto onemocnění může též upozornit nález v močovém sedimentu (nikoli jehličkovité, ale mikrosférické krystaly).
Deficit xantinoxidázy
Defekt enzymu způsobuje zvýšené vylučování xantinu a hypoxantinu močí. Kyselina močová jako konečný produkt metabolismu purinů je nahrazena hypoxanthinem a xanthinem. Tento defekt způsobuje xanthinurii z které vznikají xanthinové kameny.
Klinické projevy
Jde o poměrně benigní afekci. Postižení probíhá často asymptomaticky a zjištění této poruchy je spíše náhodným nálezem, když v rámci biochemického vyšetření je prokázána hypourikémie. Nicméně u části nemocných se defekt manifestuje xantinovou urolitiázou, která nemusí být vždy jen v dospělosti a je možná i v novorozeneckém věku.
Laboratorní nálezy a diagnostika
Typické je zvýšené vylučování xantinu a hypoxantinu močí. V krvi a v moči jsou velmi nízké až téměř nulové hodnoty koncentrací kyseliny močové.
Specifické poruchy metabolismu pyrimidinů
Dědičná orotová acidurie
Vzniká na základě defektu v syntéze pyrimidinů de novo. UMP syntáza má 2 enzymové aktivity jako orotátfosforibosyltransferáza (OPRT) a orotátdekarboxyláza (ODC). Blok v syntéze pyrimidinů vede ke hromadění orotátu v tělesných tekutinách s jeho zvýšeným vylučováním, může docházet ke krystalurii.
Klinické projevy
Objevují se poruchy růstu, psychomotorická retardace, leukopenie, malátnost.
Léčba
Léčí se podáváním uridinu.
Deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD)
Porucha přeměny uracilu a thyminu na dihydrouracil a dihydrothymin vede ke hromadění uracilu a thyminu v tělesných tekutinách.
Klinické projevy
Druhou klinickou formou je parciální deficit, který bývá objeven teprve ve spojitosti s léčbou 5-fluorouracilem (nádory), který není dostatečně degradován (parciální deficit DPD) a je pro pacienta toxický. Projevuje se to neutropenií, stomatitidou, neurologickými příznaky.
Léčba
Léčba u dětské formy není dostupná, při parciálním deficitu v důsledku léčby 5-fluorouracilem změníme chemoterapeutikum.
Diagnostika poruch metabolismu purinů a pyrimidinů
V rámci diferenciální diagnostiky urolitiázy přicházejí v úvahu purinové metabolity: kyselina močová, xantin a 2,8-dihydroxyadenin. Podezření výrazně zvyšuje pozitivní rodinná anamnéza s výskytem urolitiázy v rodině, věk není příliš rozhodující. Nefrotoxicita těchto tří metabolitů souvisí s jejich špatnou rozpustností v moči.